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藥物臨床試驗方案設(shè)計

時間：2023-03-04 12:27:01 輔助設(shè)計與工程計算我要投稿

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藥物臨床試驗方案設(shè)計

　　藥物臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或發(fā)現(xiàn)試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。下面是藥物臨床試驗方案設(shè)計，請參考！

藥物臨床試驗方案設(shè)計

　　I期臨床試驗方案設(shè)計要點

　　I期臨床試驗方案應(yīng)包括依次進(jìn)行的三部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動力學(xué)試驗方案、連續(xù)給藥藥代動力學(xué)試驗方案。 I期臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：

　　首頁

　　試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗結(jié)果；研究目的；

　　試驗樣品，包括樣品名稱、編號、制劑規(guī)格、制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù)量并附藥檢報告單；

　　受試者選擇，包括志愿受納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表；篩選前受試者簽署知情同意書；

　　試驗設(shè)計與研究方法（要點見后）；觀察指標(biāo)（見后）；數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析；總結(jié)報告；末頁。

　　1、單次給藥耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點

　　一般采用無對照開放試驗，必要時設(shè)安慰劑對照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照試驗；

　　最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算（見李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版 1998:298）；

　　最大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）；

　　劑量組常設(shè)5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進(jìn)行試驗，在確前一個劑量組安全耐受前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗；

　　方案設(shè)計時需對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識和估計，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施；

　　與試驗方案同時設(shè)計好病例報告表（Case Report form CRF）、試驗流程圖（Chart）等。

　　2、單次給藥藥代動力學(xué)試驗設(shè)計與研究方法要點

　　劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系； ? 受試者選擇：選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書；

　　試驗設(shè)計采用三交叉拉丁方設(shè)計，全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗，每名受試者均按拉丁方設(shè)計的順序

　　接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均應(yīng)超過5個半衰期，一般間隔7~10天。三交叉拉丁方方案

　　隨機(jī)分組第一次試驗劑量第二次試驗劑量第三次試驗劑量低中高第一組中高低第二組高低中第三組生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法；應(yīng)詳細(xì)寫明具

　　體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠等信息； ? 藥代動力學(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法精確度（Precision）：日內(nèi)差CV%應(yīng)<10%，最好<5%。

　　重復(fù)性（Reproducibility）：日間差CV%應(yīng)<10%。

　　靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求。

　　回收率（Recovery）：在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70%。

　　特異性（Specificity）：應(yīng)證明所測藥物為原形藥。

　　相關(guān)系數(shù)（Correlation Coefficient）：應(yīng)用兩種方法測定時，應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。

　　藥代動力學(xué)測定應(yīng)按SDA審評要求提供藥代動力學(xué)參數(shù)； ? 藥代動力學(xué)研究總結(jié)報告應(yīng)提供：研究設(shè)計與研究方法；測試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果；每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時曲線圖；

　　對所得藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議；

　　3、連續(xù)給藥藥代動力學(xué)與耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點

　　受試者選擇8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗； ? 受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時）進(jìn)行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應(yīng)符合審評要求；

　　全部受試者試驗前1日入住Ⅰ期病房，接受給藥前24小時各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選擇準(zhǔn)備進(jìn)行II期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續(xù)給藥7天。二、II/III期臨床試驗方案設(shè)計要點

　　1、II/III期臨床試驗方案設(shè)計需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則：《赫爾辛基宣言》

　　我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》； ? 我國現(xiàn)行《藥品臨床試驗管理規(guī)范》； ? 各類專業(yè)的新藥臨床研究指導(dǎo)原則；

　　進(jìn)行國外一類新藥（特別是ICH成員國的一類新藥）時，除執(zhí)行我國法規(guī)與指導(dǎo)原則外，還需符合ICH-GCP要求；

　　2、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中倫理方面的考慮要點：

　　赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則；

　　臨床試驗方案設(shè)計前應(yīng)認(rèn)真評估試驗的利益與風(fēng)險；

　　確保試驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私；臨床試驗方案（Protocol）、病例報告表（CRF）與受試者知情同意書（Informed Consent Form）均應(yīng)在試驗前經(jīng)倫理委員會審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件；

　　試驗開始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書，知情同意書一式兩份，分別由受試者及研究者保存；

　　參加試驗的研究乾應(yīng)時刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)，保證受試者的用藥安全；每個參加試驗的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練；臨床試驗應(yīng)建立試驗質(zhì)量控制系統(tǒng)。

　　3、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中專業(yè)方面考慮的要點：

　　試驗方案設(shè)計時應(yīng)充分考慮GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)專業(yè)方面的規(guī)定，并符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；同時嚴(yán)格執(zhí)行SFDA《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的注冊要求；

　　II期臨床試驗必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗，常采用雙盲隨機(jī)平行對照試驗（Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial）。雙盲法試驗用藥在外觀、色香味等方面均應(yīng)一致，只標(biāo)明A藥或B藥，如制備外在特征無區(qū)別的A、B兩藥確有困難時，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,Double DummyTechnique），即同時制備與A藥一致的安慰劑（A0），和與B藥一致的安慰劑（B0），兩組病例隨機(jī)分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數(shù)量、外觀與色香味上均無區(qū)別。III期臨床試驗方案的設(shè)計要求原則上與II期試驗相同，但I(xiàn)II期臨床的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。

　　II/III期臨床病例數(shù)估計（Assessment of Trial Size）。 ·各期臨床試驗病例數(shù)應(yīng)符合SFDA規(guī)定的最低要求，即II期臨床試驗的試驗組例數(shù)不少于100例，做2個或2個以上適應(yīng)癥的，每個適應(yīng)癥不少于60例；III期臨床試驗要求試驗組例數(shù)不少于300例（避孕藥為1000例，開放試驗），未具體規(guī)定對照組的例數(shù)，可根據(jù)試驗藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮，如單一適應(yīng)癥，一般可考慮試驗組100例、設(shè)對照組100例（1:1），試驗組另200例不設(shè)對照，進(jìn)行無對照開放試驗，如果有2種以上主要適應(yīng)癥時，可考慮試驗組與對照組各200例（1:1），試驗組100例不設(shè)對照，若有條件，試驗組300例全部設(shè)對照當(dāng)然最好。如果SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對照試驗；小樣本臨床試驗中試驗藥與對照藥的比例以1:1為宜。

　　如果試驗需要，還可按統(tǒng)計學(xué)要求計算試驗例數(shù)作為參考。如試驗藥療效明顯超過對照藥時，為獲得試驗藥優(yōu)于對照藥的具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論，可按附件中的公式計算出試驗應(yīng)選擇的病例數(shù)。

　　對于某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗?zāi)康娜缬^察一定試驗期內(nèi)對血壓血脂的影響，還有長期的試驗?zāi)康娜绫容^長期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重

　　并發(fā)癥的.發(fā)生率等，則III期臨床試驗就不單是擴(kuò)大II期試驗的病例數(shù)，還應(yīng)根據(jù)長期試驗的目的要和要求進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計，并做出周密的安排，才能獲得科學(xué)的結(jié)論。應(yīng)制訂明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正常或異常的標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)不同類別的藥物的特點和試驗要求在試驗方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。

　　劑量與給藥方法（Dosage and Administration）：參照說明書或I期臨床試驗的結(jié)果來制訂；

　　療效評價（Assessment of Efficacy）：療效評價標(biāo)準(zhǔn)要選擇公認(rèn)的所謂金標(biāo)準(zhǔn)，無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的按照新藥臨床研究及專業(yè)治療的指導(dǎo)原則來制訂；不良反應(yīng)評價（Evaluation of Adverse Drug Reactions）：目前存在兩種評價標(biāo)準(zhǔn)

　　不良事件與試驗藥物的關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)

　　5級評定肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān) 7級評定肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 很可能無關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān)

　　無法評定病人依從性（Patient Compliance）：門診病例一般很難滿足依從性要求，如果目標(biāo)適應(yīng)癥人群多數(shù)來自門診病人，則在試驗設(shè)計時應(yīng)考慮采取必要措施以提高其依從性。

　　數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析（Data Management and Statistical Analysis）：應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達(dá)到統(tǒng)計學(xué)要求。

　　4、IV期臨床試驗方案設(shè)計要點

　　IV期臨床試驗為上市后開放試驗，不要求設(shè)對照組，但也不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)癥或某些試驗對象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗；

　　IV期臨床試驗病例數(shù)按SFDA規(guī)定，要求≥2000例；

　　IV臨床試驗雖為開放試驗，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項觀察指標(biāo)等都可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。

　　臨床試驗病例數(shù)計算公式：

　　N=[P1*（1-P1）+P2*（1-P2）]/[(P2-P1）)*(P2-P1)]*F(α*β)

　　其中：

　　N=估算的應(yīng)試驗病例數(shù)

　　P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估算的有效率，假設(shè)P1=90% P2=試驗藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時的有效率，假設(shè)P2=95% α=一類誤差（TypeI Error）常定為0.05

　　β=二類誤差（TypeII Error）常定為0.10，1-β=0.90 F（α×β）=10.5

　　F（α×β）可查下表得到

　　F值表

　　β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01

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