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生物類似藥技術門檻詳解

時間:2022-06-28 10:52:23 生物/化工/環(huán)保/能源 我要投稿
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生物類似藥技術門檻詳解

  與化學仿制藥相比,生物類似藥雖然也屬于仿制藥范疇,但其不僅投資門檻更高,技術門檻也更高。今年初一篇題為“生物制藥——仿制成功也是高科技的NB行業(yè)”的報道,標題雖然簡單粗暴了些,但也道出了實情——生物藥仿制也不是一件容易的事。

生物類似藥技術門檻詳解

  三大技術門檻

  筆者認為,生物類似藥的技術門檻高至少表現(xiàn)在三大方面

  一是有關生產、制造過程和工藝流程

  在產品生產過程中,有多種因素可能會影響到生物類似藥的質量,如分子設計、表達系統(tǒng)、細胞株類型、翻譯后修飾(PTM)、不純物和污染物、配方和輔料、包裝容器、生產過程中的蛋白降解等。

  二是對生物類似藥在質量、安全性和有效性(QSE)等方面進行分析檢測、表征,需要在臨床試驗前在蛋白的多種性質上與原研藥參考品一致

  這種一致性,根據歐盟EMA的要求需要“相似”(similar)。而根據美國FDA的要求則需要“高度相似”(highlysimilar)。如果是可以自動替換(interchangeable)的生物類似藥,其要求更高。

  上面兩大高門檻對于中國藥企而言更是意味著投資的高門檻,因為無論是上下游的工藝開發(fā)、生產還是分析方法開發(fā)、質量檢測,所需儀器設備甚至耗材幾乎都需要進口。

  第三個方面是生物原研藥的專利壁壘

  生物藥的專利要遠比化學藥復雜,這個高門檻很容易被投資人忽視。艾伯維(Abbvie)和安進(Amgen)因Humira(修美樂)的生物類似藥的專利之戰(zhàn)僅僅是一個例子。現(xiàn)在風頭正勁的免疫腫瘤抗體藥(尤其是已經上市的兩個PD-1抗體藥)以后很可能成為被仿制的熱點目標,但免疫腫瘤領域近期多起專利訴訟也說明:即使是做原研生物藥,專利問題也需要防范。

  出于工作關系和個人興趣,筆者本文僅談談生物類似藥的分析技術。如表格所示,生物類似藥的表征分析,涉及許多生物化學和生物物理技術,筆者對于大多數技術略知一二,本文無意具體談這些分析技術的細節(jié)和難度,而只是通過簡單評論這些技術手段,試圖說明進入生物類似藥的門檻很高。

  質控蛋白三大性質

  與評價化學藥類似,對于生物藥的評價,質量、安全性和有效性可以說是最重要的三個方面,而質量又是安全性和有效性的前提和基礎。

  對于生物藥的質量,F(xiàn)DA認為治療性蛋白的三大方面性質雖然不能被完全充分測定,但對于評價蛋白藥是非常重要的,這三大性質即:PTM、蛋白高級結構和蛋白聚集,下面將分別簡單介紹。

  蛋白的翻譯后修飾(PTM)

  蛋白的翻譯后修飾(PTM)有很多種,常見的包括糖基化(又可細分為:半乳糖苷基化、巖藻糖基化、唾液酸糖苷化等)、氧化、磷酸化、硫酸化、脂化、二硫鍵形成和脫酰胺。這些化學變化大多是在細胞內發(fā)生的,但有些也可能發(fā)生在生產的各個階段(如純化和儲存過程)。

  現(xiàn)在的科學研究已經表明,蛋白的PTM會影響蛋白的活性和免疫原性。蛋白的PTM還可能改變蛋白的結構進而引起聚集,從而進一步影響蛋白的免疫原性。

  因此,需要在蛋白類藥物生產的各個階段對蛋白質的PTM進行檢測。對于單一成分的純化蛋白藥,PTM的檢測和監(jiān)測則相對容易一些。而對于含有許多種蛋白質的復雜混合物蛋白藥物(如有些預防性疫苗),即使是采用蛋白質組學技術,檢測所有蛋白的PTM也是非常大的挑戰(zhàn)。

  研究蛋白PTM的最有力的利器當是生物質譜了,主要是基于電噴霧(ESI)和基質輔助激光解離(MALDI)兩種技術。近年來,質譜在生物類似藥領域的應用明顯增多,在近幾年的美國質譜協(xié)會會議上,每年都有不少口頭報告或墻報是直接用質譜研究生物類似藥PTM的,其中糖基化研究占比最大。

  但是,由于生物質譜價格昂貴,動輒幾十萬美元,高端的售價甚至在50萬美元以上,這也限制了生物質譜在包括生物類似藥在內的生物制藥領域的應用。

  蛋白的高級結構

  蛋白的高級結構是指蛋白的二級、三級和四級結構,這些結構特性決定了蛋白的三維空間結構,進而最終決定了蛋白的功能和活性。因此,比較生物類似藥(指蛋白藥)和原研藥的蛋白高級結構,是證明兩只藥相似的重要手段。

  4月4日,針對近日媒體報道的上海公安部門破獲1.7萬罐冒牌乳粉案件,食藥監(jiān)管總局新聞發(fā)言人表示,總局在第一時間責成上海市食藥局立即向有關公安部門了解案件情況,并協(xié)助公安機關追查涉案冒牌產品流向,控制風險,對涉案企業(yè)嚴肅查處,絕不姑息。國務院食安辦已派員赴上海實地督查,并要求相關省份徹查乳粉流向,嚴懲冒牌乳粉等欺詐行為,確保嬰幼兒配方乳粉質量安全。

  發(fā)言人表示,經初步了解,上海公安部門已經對查獲的假冒乳粉進行了產品檢驗,產品符合國家標準,不存在安全風險。

  食品藥品監(jiān)管總局要求,嬰幼兒乳粉銷售者和網絡食品第三方平臺提供者要按照食品安全法的規(guī)定,執(zhí)行進貨查驗記錄制度。第三方平臺開辦者要切實落實對網店開辦者資質審查的責任。對涉嫌食品安全犯罪行為,食品藥品監(jiān)管部門將依法追究平臺開辦者的連帶責任。

  同一天,上海市食藥監(jiān)管局發(fā)布信息稱,上海市檢察院三分院、市公安局食藥偵查總隊破獲了生產、銷售假冒“雅培”乳粉案件,已批捕6名涉案犯罪嫌疑人。市食藥安辦正協(xié)助公安部門根據國務院食安辦的督查要求,協(xié)調相關7個省徹查假冒乳粉流向,特別是追查網絡銷售假冒乳粉流向的同時,依法嚴懲冒牌乳粉犯罪行為。

  食藥監(jiān)管總局發(fā)言人提醒廣大消費者,謹慎在網上購買嬰幼兒乳粉,警惕不法分子冒牌欺詐行為。歡迎廣大消費者對銷售假冒乳粉的違法行為進行舉報。對破獲食品違法案件有功的舉報者,執(zhí)法部門將依法給予獎勵。

  延伸閱讀:食藥監(jiān)總局提醒消費者謹慎網購嬰幼兒乳粉冒牌乳粉怎能“不存在安全風險”上海食藥安辦協(xié)調省份徹查假冒雅培乳粉流向上海破獲1.7萬罐假冒乳粉案假乳粉存在風險嗎食藥監(jiān)總局稱徹查假冒雅培乳粉流向假乳粉案6嫌犯被批捕

  X-射線衍射和核磁共振(NMR)是公認的測定蛋白質三維空間結構的兩種最主要的技術。但是,對于生物類似藥和原研藥的結構相似性研究,這兩種技術都有很大的挑戰(zhàn)。

  對于X-射線衍射而言,需要耗時較長的蛋白結晶過程和數據解析過程,對于樣品量較大的工業(yè)界而言,顯然不能滿足高通量的要求。而NMR不但價格昂貴、靈敏度相對較低、數據分析耗時長,對于分析分子量達150kDa的大分子抗體藥也面臨很大的挑戰(zhàn),所以NMR在生物類似藥領域注定應用非常有限。

  另外,還有其它一些經典生物物理技術被用于表征蛋白的結構,如圓二色性譜、傅里葉變換紅外光譜、熒光光譜、差示掃描量熱法、分析超速離心、排阻色譜以及各種染料結合鑒別技術等。這些技術一個最主要的限制,就是只能檢測來自蛋白不同部位的某一種總的信號。從這些測定得到的信息只能得到生物藥整個結構的總的平均值。比如:圓二色性譜測定就只能表明某一種主要的二級結構(α螺旋、b折疊和無規(guī)卷曲)的平均百分比。如果一個含有多個α螺旋結構的蛋白,其中只有一個α螺旋結構和另一蛋白相比發(fā)生了變化,但是即使這一變化相對較大,被另外不變的α螺旋平均以后,圓二色性譜所能測到的變化也可能很小,甚至沒有可以測量出的變化。所以這些經典生物物理技術不能用于檢測生物藥很小的結構變化。

  更靈敏的技術則是氫氘交換質譜(HDX-MS),這也進一步顯示質譜技術在比較生物類似藥和原研藥結構方面的重要性。現(xiàn)代生物質譜技術在生物藥領域的應用已經遠不僅僅是做蛋白質鑒定、分子量測定、氨基酸序列測定,蛋白結構只是其多種新應用的一個方面。

  蛋白聚集

  蛋白聚集是蛋白藥生產過程中很頭疼的問題,尤其是對于高濃度的蛋白溶液,很容易引起蛋白聚集。單體蛋白的聚集過程可以是可逆的,也可能是不可逆的,其聚集后的大小可以從二聚體到包含上萬億個蛋白單體的肉眼可見的顆粒。

  總的來說,蛋白聚集對于任何蛋白藥都是問題。蛋白聚集不但會降低蛋白藥的有效劑量,更大的問題是可能會引起毒副作用和免疫反應。一般而言,蛋白分子量越大,其免疫原性越強。在某些特殊情況下,這些難以預料的副作用甚至可能是致命的。

  因此,蛋白聚集必須被檢測、定量和表征,用以比較生物類似藥和原研藥。如表中所示,表征蛋白聚集的主要分析技術包括排阻-高效(壓)液相色譜(SEC-HPLC)、凝膠電泳、分析超速離心、光散射法等。

  由于簡單、易用、廉價、快速、樣品用量少等特點,SEC-HPLC是目前檢測蛋白聚集的最常用方法。當然,SEC-HPLC也有自己的缺點,如較大的蛋白聚體可能在進樣上柱時就被除去,造成假陰性。

  這也進一步說明,沒有任何一種十全十美的分析技術。正是緣于此,美國FDA和ICH(國際人用藥注冊技術協(xié)調會議)都建議生物類似藥研發(fā)企業(yè)不但要檢測蛋白不同種性質,也建議采用多種技術檢測同一種性質,以盡量得到更全面的生物類似藥和原研藥可以比較的多種信息,如理化性質、生物活性、免疫化學性質、純度、不純物和污染物等。

  延伸

  相似度界定:CaseByCase?

  值得一提的是,生物類似藥有兩個常用且易于混淆的概念:可比性(comparability)和相似性(similarity)。

  ICH明確定義和限制“可比性”是指同一家生產商所生產的原研藥(包括批準上市后階段),在生產工藝變化(如放大)后,兩種工藝所生產的同一產品(當然不可能100%相同)的可比性(參見ICHQ5E指導性文件:ComparabilityofBiotechnological/BiologicalProductsSubjecttoChangesintheirManufacturingProcess,生產過程變化后生物工程/生物產品的可比性)。而“相似性”則是生物類似藥生產商仿制的生物藥與原研藥生產商制造的參考品相比較而言的。

  根據ICH的定義,“可比性”概念是不可用于生物類似藥的。但事實上,“可比性”和“相似性”這兩個概念在生物類似藥領域經常被不加區(qū)分地使用。

  對于開發(fā)生物類似藥的廠商而言,最大的困難顯然不是上述兩個易混淆的概念,最大的困難或許是生物類似藥與原研藥的相似度要多高才足夠高。

  目前歐盟EMA和美國FDA已經出臺的有關生物類似藥的指導性政策文件,都沒有明確的界定,而由于生物藥的復雜性及其本身的千差萬別,也決定了無法有明確的界定。也正因為此,歐盟EMA和美國FDA的有關文件中時常會出現(xiàn)“casebycase”(具體問題具體分析)的字眼。

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